上一篇我們的基因體時代-AI, Data和生物資訊 Day03- 基因醫學的數據問題介紹了基因醫學中的數據問題，實際上面對DNA的序列ATCG，我們是在想什麼問題，以及去解析這樣的資料背後所牽涉的複雜架構，我們舉BRCA1這個鼎鼎有名的基因為例，實際去把它的序列部分顯示出來，接者則把目前此領域的專家是如何去處理背後問題，以及基因是由外顯子和內顯子所構成(簡化來說)，另外，也分享目前人類兩萬多個基因，其實只有不到十個是人們常探究的，大部分的基因直到目前都還是空白的狀態！

以單一個基因內兩個相鄰外顯子是否會剪接

今天我們繼續接者往下深入，為了能把生物問題有效的建構成學習問題，這邊再往下分享一些分子生物學的知識，才會知道我們到底該怎麼利用深度學習來回答這領域的問題。上一篇有分享了一個基因的序列可以分為外顯子(Exon)和內顯子(Intron)，本質上這些外顯子是會轉換成蛋白質的序列，一個基因可以經由排列組合不同的外顯子順序和數量，而產生不同的mRNA，進而產生不同的蛋白質，這個現象稱作剪接(splicing)，如下圖所示：

那一個基因中特定的外顯子是否會被剪接呢？就可以把它變成是一個學習問題，而且是一個監督學習(supervised learning)如下：

基本上，監督學習的目的是建立一個模型，這個模型有輸入(features)，然後會有個輸出(target)，在這個問題下，輸入可以是這個外顯子區域的序列，輸出可以是1(剪接)和0(不剪接)，而訓練機器模型其實就是在學習他的參數，這過程會最小化所謂的Loss function，這樣才能避免overfitting，也就是能對沒有預測過的資料有較好的結果。

一個基因的外顯子會如何剪接，其實外顯子和內顯子的序列可能會有所影響，如下面這張圖所表示的：

從上圖中，很清楚地展示了外顯子和內顯子交界處會有特徵，另外，兩個外顯子中的內顯子序列，會有個一個區域的序列是會影響剪接的，換句話說，這些都可以轉換成所謂的特徵，來變成輸入的資料。

複雜的資料關聯恰好可以用深度學習的架構來處理，大部分的監督學習的輸入都是表格的資料，也就是一行為一筆資料料，每個欄位是關於這個資料的特徵(feature)，當然也有這個資料的標籤，以上面這個預測一個基因上的兩個外顯子會怎麼剪接來說，其區域上的ATCG頻率和內顯子中間區域的ATCG頻率都可以變成輸入表格中的一個欄位，在DNA的序列上，有一個提取特徵的概念叫做k-mer，簡單而言，就是在說一個DNA序列中，在特定長度下去切割這個序列，會產生幾種排列組合，再將這些資訊拿來做進一步的計畫。下面這個就是wiki上面k-mer範例：

所以簡單來做，我們要將一個分子生物的問題，轉換乘下面這個資料架構，接者就可以來建模：

從左邊往右邊來看，左邊是大部分建模前的資料型態，就是一個大表，在監督式學習下，每筆資料都會有個標籤(就是target)，通常會把資料切成訓練以及驗證的兩組資料。在以前，建立完建模的資料後，還必須撰寫很複雜的運算，但如今有超多寫得非常簡易的框架，可以直接用，比如下面就是用Python的keras來建立神經網絡的架構：

# this code were from 2019. Deep learning: new computational modelling techniques for genomics. Nature Review Genetics
import keras.layers as kl
from keras.models import Sequential

# Fully connected model architecture 
model = Sequential([
    k1.Dense(3, activation='relu', input_shape=(2,)),
    k1.Dense(2, activation='relu'),
    k1.Dense(1, activation='sigmoid')
])
# Specify optimizer, loss and evaluation metric
model.compile(optimizer='adam',
    loss='binary_crossentropy',
    metrics=['accuracy'])
# Load the dataset
x, y = load_dataset(...)

# Train the model for 10 epochs
model.fit(x,y, epochs=10)

從上面keras的代碼，可以感覺整個撰寫的感受非常好，基本上就像是在寫算式一樣，不太有碼農的味道，反而像是數學式，所以現在這樣的技能快要變成是一種基本配備，這個主題會再往下展開，實在是很有趣，但也很複雜，因為需要理解分子生物學目前已知的現象，然後才有辦法來定義問題，反而問題定義好後，建模的程式代碼已經變得非常親民！

這個月的規劃貼在這篇文章中我們的基因體時代-AI, Data和生物資訊 Overview，也會持續調整！我們的基因體時代是我經營的部落格，如有對於生物資訊、檢驗醫學、資料視覺化、R語言有興趣的話，可以來交流交流！

目前許多深度學習的相關資源：

• 雲端平台：
  • Fabrik
  • FloydHub
  • PaperSpace
  • Valohai
  • Google CloudML
  • Azure ML
• 軟體
  • Keras
  • TensorFlow
  • PyTorch
• 專門用在基因體問題的深度學習軟體
  • DragoNN
  • Kipoi
• 相關線上課程
  • fast.ai
  • Textbook: http://neuralnetworksanddeeplearning.com/

閱讀參考：

• Deep learning: new computational modelling techniques for genomics. Nature Reviews Genetics(2019)
• A primer on deep learning in genomics. Nature Reviews Genetics(2019)
• Deep learning for computational biology. Mol. Syst. Biol. 12, 878 (2016).
• Deep learning in bioinformatics. Brief. Bioinform. 18, 851–869 (2017).
• Computational biology: deep learning. Emerg. Top. Life Sci. 1, 257–274 (2017).
• Deep learning in biomedicine. Nat. Biotechnol. 36, 829–838 (2018).
• Opportunities and obstacles for deep learning in biology and medicine. J. R. Soc. Interface 15, 20170387 (2018).