上一篇我們的基因體時代-AI, Data和生物資訊 Day05- 深度學習在基因體學的建模架構02上一篇文章明顯可以看出是...因為昨晚有點事情，只好稍微糖塞一下，不過也是很合理的，就是在介紹Day04裡面提到的一些工具，實際上是什麼，這幾天有空也會再補齊一下，就當作是一個資源介紹的篇章，這邊我們繼續往下挑一個生物問題和資料，目前怎麼用機器學習的工具來解決。

今天直球對決蛋白質結構

想必大家都聽過AlphaFold2，其在今年年中發表後震驚全球，因為蛋白質結構的預測可以說是很多科學家一生的工作，這邊推薦想要更深度理解的話，可以看台灣大學陳倩瑜教授的在20210615課程的Youtube，陳老師在影片中講解得非常清楚，從蛋白質結構的研究史、怎麼評估兩個蛋白質之前相似度、氨基酸之間的共演化現象、怎麼做分類、將結構問題轉換成分類問題、資料強化、氨基酸扭角。

蛋白質是怎麼摺疊的其實是相當複雜的問題，也算是生物領域一個聖杯級的問題，即時到如今幾乎每天都有五篇以上相關折疊論文發表的時代，實際上還是沒有定論，另一方面，生物體中，真核、原核細胞，甚至一個物種的不同蛋白質，其折疊過程都是有不同機制所牽涉的，而且單純從一個氨基酸序列的資訊，其實它會是有一個非常巨大的折疊可能性，下面這個圖來自於Leland Mayne在2017年在PNAS發表的論文The case for defined protein folding pathways中的示意圖，是目前我們怎麼思考蛋白質折疊時候的一個概念，從一串氨基酸序列折成已知樣子的過程，其實就是在尋找熵值最低的狀態，但中間其實會有很多種折疊可能，所以單純用模擬的方式去找尋一個最佳解，運算資源是非常可觀的，而且實際上可能也是不符合真實狀況的，一個序列真實狀況中的折疊狀況，也許只是它局部熵值最低的一種折疊可能！

換句話說，單純從序列本身的物理化學特性，可能沒辦法單純用模擬的方式來做模型預測，另一方面，隨者我們定序技術的進步，我們已經有各式各樣物種在同一基因中，不同序列的版本，以及累積多年的真實世界資料，這就變成機器學習發揮功能的好時機：一個複雜的問題，其數值點間的交互關係不明確，也許就是直接從資料間的關係去建立學習模型。

能預測蛋白質結構，暗示我們可以創造新的蛋白質

AlphaFold2的發表，可能一般人不知道這個的重要性，『啊不就是預測它怎麼折的嗎？有什麼了不起的』，這其實是開啟以及鏈接我們目前另一個興起的領域-合成生物學的無限可能(之後會有文章來介紹，合成生物學是什麼)，換句話說，我們可以來試圖創造想要的功能，蛋白質在體內的功能有百百種，光是酵素蛋白質，就已經對我們實體社會中有許多應用，更別提設計蛋白質藥物，比如客製化去中和COVID脊蛋白的小抗體，大家以為化學合成的效率比生物合成還便宜許多，其實這只是在小分子的化合物合成，很多複雜化合物，其實單純用化學方法是非常困難的，但是假如我們可以設計相對應的酵素來輔助，那麼效率可能是千倍以上，下面這張顯示用酵素以及不用酵素，特定反應的提速倍率

看到這張圖，可以知道有多誇張了，有的反應可以提速10^7倍，所以當我們可以用AlphaFold2預測蛋白質結構的話，近一步就是可以探索蛋白質設計的領域，然後用此來影響人類的食、衣、住、行。這部分推薦可以關注這領域的大神David Baker，設計蛋白質要考慮的因素還有所使用的生物工廠比如大腸桿菌、酵母菌或是更高等的細胞株，其中有很多細節，他們團隊也在今年開發一整套快速小型中和抗體的開發方法，也已經進入臨床試驗。另外，當可以設計蛋白質後，開啟的就是另一個黑宇宙了，之前參加MIT HTGAA課程時，其中一堂講師DeepCure創辦人Thras Karydis他課程的簡報，這張精美的圖直接讓人對這樣的未來充滿期待！

下一篇我們來細談 AlphaFold2 和 RoseTTAFold的方法

閱讀參考：
S. Walter Englander, Leland Mayne. The nature of protein folding pathway
AlphaFold 2
Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583–589 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
AlphaFold 1
Senior, A.W., Evans, R., Jumper, J. et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature 577, 706–710 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1923-7
Accurate Prediction of protein structures and interactions using a three-track neural netwrok. 2021. Science

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